1079
Люди — носії варіанту APOE2 гена аполіпопротеїну E зазвичай живуть довше й мають нижчий ризик хвороби Альцгеймера. Науковці знали про цю перевагу роками, але біологічна причина залишалася загадкою. Нове дослідження Buck Institute for Research on Aging, опубліковане в журналі Aging Cell, пропонує розгадку: APOE2 допомагає нейронам захищати власну ДНК і уникати клітинного старіння.
Ген APOE існує у трьох поширених формах — APOE2, APOE3 і APOE4. Вони різняться лише двома амінокислотами, проте мають дуже різний вплив на старіння мозку. APOE4 — найсильніший відомий генетичний чинник ризику пізньої хвороби Альцгеймера, тоді як APOE2 у популяційних дослідженнях стабільно пов’язують із довшим життям і меншим ризиком деменції. «Ми роками знали про цю перевагу, але захисний механізм був «чорною скринькою»», — визнає керівниця дослідження, професорка Ліза Еллербі.
Щоб зазирнути в цю скриньку, науковці використали індуковані плюрипотентні стовбурові клітини людини, генетично змінені так, щоб вони різнилися лише в локусі APOE. З них виростили два типи нейронів — гальмівні ГАМК-ергічні та збуджувальні глутаматергічні — і порівняли вплив кожного варіанту гена. Паралельно вивчали тканину гіпокампа старих мишей, яким вбудували людський ген APOE2, APOE3 або APOE4.
Результати виявилися послідовними. Нейрони з APOE2 накопичували менше пошкоджень ДНК. Секвенування РНК показало, що в них потужно активуються шляхи репарації та реакції на пошкодження ДНК, тоді як нейрони з APOE4 демонстрували патерни активності генів, пов’язані з хворобою Альцгеймера. Прямі виміри розривів ланцюгів ДНК це підтвердили: у нейронів APOE2 пошкоджень було значно менше.
Крім того, нейрони APOE2 краще опиралися старінню. Коли збуджувальні нейрони піддавали опроміненню або дії хіміопрепарату доксорубіцину — обидва чинники пошкоджують ДНК і створюють сильний стрес, — клітини з APOE2 мали нижчі рівні маркерів старіння й краще збережену структуру ядра. Схожу картину дали й досліди на мишах: у старих тварин з APOE2 гіпокамп мав ознаки здоровішого старіння клітин.
Особливо обнадійливим став окремий експеримент. Коли до нейронів з «ризиковим» APOE4 додавали рекомбінантний білок APOE2, ті демонстрували менше сигналів пошкодження ДНК після опромінення. Це ранній натяк на те, що принаймні частину захисного ефекту APOE2 можна передати, а не лише успадкувати від народження. «Нас здивувало, наскільки узгодженою була картина в двох дуже різних типах нейронів, у клітинах людини й тканині мозку мишей, — зазначив співавтор Крістіан Херонімо-Ольвера. — Нейрони APOE2 не просто менш пошкоджені на старті — вони швидше відновлюються після стресу».
Пошкодження ДНК і клітинне старіння дедалі більше визнають головними чинниками старіння й вікових хвороб, зокрема Альцгеймера. Досі поле досліджень APOE зосереджувалося переважно на обміні ліпідів і біології амілоїду-бета — ця ж робота пов’язує ключовий ген довголіття з двома найактивніше досліджуваними ознаками старіння. Науковці сподіваються, що препарати, які імітують APOE2 або посилюють репарацію ДНК чи прибирають старі клітини з мозку, зможуть відтворити частину природних переваг APOE2 — насамперед для людей із високоризиковим варіантом APOE4.
