3626
Дослідники описали механізм, який може пояснювати, чому в людей із генетично підвищеним ризиком хвороби Альцгеймера рано порушується робота гематоенцефалічного бар’єра — системи, що відокремлює тканину мозку від кровотоку. Ключовою ланкою виявився фібронектин, білок позаклітинного матриксу, який за певних умов починає надмірно накопичуватися навколо судин мозку.
Робота, опублікована в Nature Aging, зосередилася на носіях варіанта APOE4. Цей алель є найсильнішим відомим генетичним фактором ризику пізньої форми хвороби Альцгеймера. Він не означає неминучого розвитку захворювання, але у носіїв ризик суттєво вищий, а порушення роботи судин мозку можуть з’являтися на ранніх етапах.
Як фібронектин накопичується біля судин
Дослідники показали, що APOE4, амілоїд-бета 42 та запальні сигнали здатні стимулювати астроцити — допоміжні клітини нервової системи — виробляти більше фібронектину. Білок надмірно відкладається на межі між астроцитами та кровоносними судинами й поступово змінює їхню взаємодію.
Гематоенцефалічний бар’єр має пропускати до мозку необхідні речовини й одночасно не дозволяти проникати потенційно шкідливим компонентам крові. Коли його цілісність порушується, судини стають більш проникними, а навколишня нервова тканина опиняється в умовах додаткового запального та метаболічного навантаження.
Науковці виявили, що надлишковий фібронектин порушує сигнальний ланцюг, важливий для підтримання судинного бар’єра. Через активацію інтегринів і ферменту FAK змінюється робота системи факторів росту VEGF, HB-EGF та IGF-1, які потрібні для нормальної взаємодії астроцитів та ендотеліальних клітин.
Результат підтвердили на кількох рівнях
Сильна сторона роботи полягає в тому, що автори не обмежилися одним лабораторним експериментом. Вони аналізували посмертні тканини мозку людей, дані спинномозкової рідини, тривимірні моделі судин, створені з людських клітин, а також моделі на рибах і мишах. У різних системах надлишок фібронектину був пов’язаний із порушенням бар’єрної функції.
Коли дослідники зменшували кількість фібронектину або відновлювали порушений сигнальний ланцюг факторів росту, функція гематоенцефалічного бар’єра покращувалася. Це важливий результат, тому що він показує не лише асоціацію, а й потенційний напрямок для майбутньої терапії.
Додатковий інтерес пов’язаний із попереднім генетичним спостереженням цієї ж наукової групи. Рідкісний варіант гена FN1, який знижує функцію фібронектину, раніше пов’язали зі значним зменшенням ризику Альцгеймера у носіїв APOE4. Нове дослідження допомагає пояснити, чому така генетична особливість може бути захисною.
До лікування ще далеко
Фібронектин не можна просто повністю «вимкнути», оскільки він виконує важливі функції у тканинах організму. Тому майбутні препарати, якщо вони з’являться, мають дуже точно впливати на патологічне накопичення білка або на конкретні сигнальні шляхи, пов’язані з пошкодженням бар’єра.
Робота також не змінює нинішню практику діагностики Альцгеймера. Вона описує один із ранніх механізмів захворювання і розширює уявлення про те, що патологія стосується не лише амілоїду й тау-білка, а й судинної системи мозку. Саме цей напрямок може дати нові мішені для терапії в майбутньому.
