1702
Науковці з’ясували, як бактерії природно виробляють кілька версій потужних ліків від раку, розгадавши таємницю, що спантеличувала дослідників десятиліттями. Відкриття може пришвидшити розробку нових методів лікування раків, які досі важко піддаються терапії. Роботу опублікували в журналі Nature Communications. Роками вчені сподівалися використати бактеріальні ферменти для створення нових варіантів ліків через процес, званий комбінаторним біосинтезом, але прогрес гальмувало те, що дослідники не до кінця розуміли, як ферменти координують свою роботу.
Нове дослідження розкриває, як бактеріальні ферменти «спілкуються» між собою, щоб зібрати родину близькоспоріднених протиракових сполук. До цієї родини належить ромідепсин (Istodax) — схвалений FDA препарат для лікування певних видів раку крові. Розкривши цю природну систему «змішуй і поєднуй» і відтворивши її принципи в лабораторії, науковці заклали нову стратегію проєктування майбутніх онкотерапій.
«Десятиліттями ми знали, що бактерії можуть природно виробляти кілька версій потужних протиракових ліків, але не мали уявлення, як вони цього досягають, — пояснив перший автор, доктор Манро Пассмор з Університету Ворика. — Ця робота нарешті розгадує код. Ми з’ясували, як різні ферменти спілкуються й співпрацюють, щоб виробляти ці варіанти ліків, — те, що вислизало від дослідників, бо система настільки елегантно економна».
Дослідники виявили, що невеликі молекулярні ділянки, звані «стикувальними доменами», слугують сполучниками між основним механізмом побудови ліків і ферментами, що додають різні компоненти. Ці домени мають спільну, збережену точку з’єднання, яка дозволяє їм взаємодіяти з різними ферментами-партнерами. Такий гнучкий дизайн і пояснює, як бактерії можуть створювати різноманітні споріднені молекули ліків, зберігаючи при цьому точність, потрібну для їхньої ефективності.
Робота стосується класу протиракових ліків, відомих як інгібітори HDAC. Вони блокують гістондеацетилази — ферменти, що допомагають регулювати, які гени ввімкнені чи вимкнені в клітинах. Хімічно споріднену сполуку FR-901375 знали десятиліттями, але біологічний шлях, яким бактерії її виробляють, так і не ідентифікували — доки це дослідження не заповнило прогалину. Ці молекули будують масивні білкові комплекси, звані гібридами PKS-NRPS, а ключем до збирання виявилися саме стикувальні домени, що діють як молекулярні «роз’єми» конвеєра.
Щоб розкрити механізм, команда поєднала структурну біологію, біохімію, генетику й комп’ютерне моделювання. Зокрема, біоінформатичний пошук виявив генний кластер FR-901375 у бактерії Pseudomonas chlororaphis, досліди in vitro з очищеними білками підтвердили продуктивні взаємодії ферментів, а моделювання AlphaFold разом із мас-спектрометрією допомогло картувати ділянки взаємодії. Досліди з видаленням генів показали, що стикувальні домени необхідні для роботи системи в живих бактеріях.
«Це дослідження дає нам план, як робити те, що робить природа, але краще й швидше, — підсумував професор Ґрег Челліс. — Реверс-інжинірингом еволюційної логіки природи ми тепер можемо проєктувати синтетичні шляхи, що генерують нових кандидатів у протиракові ліки з властивостями, оптимізованими для клінічного застосування, — вищою потужністю, кращою селективністю, меншою кількістю побічних ефектів». Найближча мета команди — створити розширену бібліотеку кандидатів для різних видів раку, де нові методи лікування вкрай потрібні. Так дослідження переходить від розуміння того, як працюють ці системи, до побудови нових.
