549
Люди з дуже високим або дуже низьким рівнем холестерину, глюкози в крові, зросту чи маси тіла можуть відрізнятися від більшості не лише показниками аналізів. Як показує нове дослідження, у частини таких людей екстремальні значення зумовлені не тисячами дрібних змін ДНК, а відносно невеликою кількістю рідкісних варіантів генів із дуже сильним впливом. Про це повідомляє SciTechDaily.
Звичний полігенний підхід під питанням
Більшість поширених людських ознак — від рівня ліпідів до зросту — вважають полігенними. У такій моделі на результат впливають тисячі поширених генетичних варіантів, кожен з яких додає зовсім невеликий внесок.
Команда з Медичної школи Маунт-Сінай припускає, що для людей на «хвостах» розподілу це пояснення працює не завжди. Їхні дані свідчать: деякі чоловіки й жінки опиняються на крайніх значеннях шкали через невелику кількість рідкісних варіантів ДНК, які мають набагато сильніший біологічний ефект.
На думку провідного автора Пола О’Рейлі (Paul O’Reilly), якщо навчитися своєчасно виявляти таких людей, лікарі зможуть краще підбирати їм профілактику та лікування з урахуванням саме їхнього генетичного ризику.
Що саме аналізували дослідники
Робота, опублікована в журналі Nature, охопила 74 кількісні ознаки. Серед них були рівні холестерину та глюкози, гемоглобіну, частота серцевих скорочень, маса тіла, зріст, вік настання менопаузи та інші вимірювані показники.
Для аналізу команда використала великі генетичні й медичні масиви даних двох програм: британського UK Biobank та американської ініціативи All of Us. Мета полягала в тому, щоб перевірити, чи змінюється «генетична архітектура» самих ознак на їхніх крайніх значеннях.
Зокрема, науковці перевіряли, чи частіше люди з дуже високими або низькими показниками несуть рідкісні варіанти генів, здатні суттєво зміщувати біологічний параметр — наприклад, сильно підвищувати холестерин або знижувати зростання.
Чому рідкісні варіанти накопичуються на «хвостах»
Запропонована гіпотеза добре узгоджується з базовими ідеями еволюційної біології. Варіанти генів, які сильно зміщують ту чи іншу ознаку до екстремуму, іноді зменшують виживання або репродуктивний успіх їхніх носіїв.
У такому разі природний добір протягом поколінь утримує ці варіанти на низькій частоті в популяції. У результаті поширені «слабкі» варіанти пояснюють більшу частину розкиду в межах типових значень, тоді як рідкісні, але «сильні» варіанти виявляються непропорційно часто саме серед людей із крайніми показниками.
Отже, одна й та сама ознака, наприклад маса тіла, може мати різну генетичну архітектуру в «середнього» та в людини з винятково низьким чи високим значенням.
Два статистичні підходи до однієї ідеї
Щоб перевірити цю ідею, команда розробила два взаємодоповнювальні статистичні методи. Один підхід оцінював генетичні закономірності на рівні всієї популяції, інший — порівнював значення ознак між рідними братами й сестрами.
Поєднання цих методів дозволило подивитися, чи відрізняється картина варіантів ДНК у людей з екстремальними значеннями від тієї, що спостерігається в більшості. Для значної частини з 74 ознак аналізи виявили сигнали, узгоджені з більшою роллю рідкісних варіантів із великим ефектом у людей з дуже високими або низькими показниками.
На думку дослідників, фокусуючись саме на «екстремальних» індивідах, легше вловити чіткі біологічні сигнали, які розмиваються в загальній популяції.
Зв’язок із поширеними захворюваннями
Багато з вивчених ознак тісно пов’язані з розповсюдженими хворобами. Дуже високий рівень глюкози асоціюється з діабетом, а аномальний холестерин — із серцево-судинними захворюваннями та ризиком інсульту.
Виявлення рідкісних варіантів, які різко змінюють ці показники, може допомогти точніше окреслити гени та біологічні шляхи, що мають особливо великий вплив на процеси, пов’язані з хворобами. Це, у свою чергу, може вказати нові мішені для профілактики та терапії.
При цьому автори наголошують: на вимірювані показники здоров’я суттєво впливають й інші чинники — харчування, фізична активність, ліки, хвороби, соціально-економічні умови та інші впливи довкілля. Поточне дослідження було зосереджене саме на генетичному компоненті й не ставило за мету повністю описати внесок середовища.
Обмеження та наступні кроки
Науковці підкреслюють, що потрібні додаткові роботи, аби з’ясувати, наскільки стабільно спостережений патерн проявляється в різних популяціях та для різних ознак. Великі генетичні бази даних поки що нерівномірно представляють різні походження, а внесок рідкісних варіантів може суттєво змінюватися між групами.
Майбутні дослідження мають ідентифікувати конкретні рідкісні варіанти, відповідальні за найсильніші ефекти, і з’ясувати, як саме вони змінюють роботу біологічних шляхів, пов’язаних із хворобами. Лише тоді стане зрозуміло, як отримані знання найкраще використати в клінічній практиці.
Рідкісні мутації пояснюють крайні значення людських ознак з’явилася спочатку на Цікавості.
