784
Ген TBX5 давно відомий як один із головних регуляторів розвитку серця, але нове дослідження показало, що його роль значно фізичніша. Білок допомагає організовувати ДНК серцевої клітини у тривимірну структуру. Якщо одна з двох копій TBX5 втрачена, цього вже достатньо, щоб геном почав складатися неправильно.
ДНК у ядрі не лежить у випадковому клубку. Вона організована в компартменти, домени та хроматинові петлі. Саме петлі дозволяють далеким регуляторним ділянкам — enhancers — фізично наближатися до потрібних генів і вмикати їх у правильний момент.
Команда Gladstone Institutes перетворювала людські стовбурові клітини на кардіоміоцити. Частина клітин мала нормальний TBX5, частина втратила одну копію, а частина — обидві. Потім дослідники картували 3D-структуру геному з високою роздільною здатністю.
Що показало дослідження
Виявилося, що зі зменшенням TBX5 руйнування проявлялося на всіх рівнях організації — від великих компартментів до локальних петель. Причому ефект був дозозалежним: що менше TBX5, то сильніше порушення.
TBX5 працює подібно до навігатора для cohesin — молекулярного комплексу, який допомагає формувати хроматинові петлі. Коли TBX5 мало, cohesin гірше потрапляє у потрібні місця, і важливі гени серцевого розвитку можуть не зустрітися зі своїми регуляторами.
Реакція клітин була неоднаковою. Відмінності спостерігали між atrial і ventricular cardiomyocytes, а також між окремими клітинами одного типу. Це може частково пояснювати, чому люди з однаковою мутацією TBX5 можуть мати різні вроджені вади серця.
Автори вважають механізм ширшим за одну хворобу. Haploinsufficiency — ситуація, коли втрата однієї копії гена вже викликає захворювання, — характерна для багатьох вроджених синдромів. Частина таких патологій може бути пов’язана не лише з неправильним рівнем білка, а й із масштабним порушенням 3D-архітектури геному.
TBX5 відомий через Holt-Oram syndrome — рідкісний спадковий стан, за якого мутації однієї копії гена можуть спричиняти вади серця та верхніх кінцівок. Саме тому дослідників давно цікавило, чому 50% нормального рівня білка вже недостатньо.
Тривимірна організація ДНК дає можливість регуляторним елементам працювати на великій геномній відстані. Дві ділянки можуть бути далеко одна від одної вздовж хромосоми, але після складання хроматину опинитися поруч у просторі ядра.
Коли TBX5 не може правильно направляти cohesin, частина таких контактів слабшає або зникає. У результаті ген може залишатися генетично неушкодженим, але отримувати неправильний рівень регуляторних сигналів.
Це пояснення може бути корисним і для інших dosage-sensitive transcription factors. У багатьох вроджених захворюваннях одна нормальна копія гена формально залишається, але її продукту недостатньо для підтримання правильної архітектури регуляторної мережі.
Джерело: ScienceDaily / Gladstone Institutes
