4043
Молекула, розроблена для розмноження кровотворних стовбурових клітин, несподівано виявилася пов’язаною з механізмом виникнення агресивних пухлин мозку в дітей. Команда з Лундського університету показала, що ця сполука спричиняє в клітинах той самий тип порушень, які викликають генетичні мутації в частині дитячих ембріональних пухлин мозку, та вказала на вже існуючі ліки, які варто перевірити як потенційне лікування. Про роботу розповідає видання SciTechDaily.
Молекула UM171 і білковий комплекс CoREST
Дослідники вивчали молекулу UM171, створену в Університеті Монреаля. У дослідженнях стовбурових клітин її використовують для того, щоб збільшувати кількість кровотворних стовбурових клітин поза організмом і при цьому утримувати їх у стовбуровому стані, не даючи дозрівати до зрілих клітин крові. Це дозволяє отримувати більше клітин для трансплантацій людям із тяжкими захворюваннями крові.
Попередні роботи, зокрема в Лундському університеті, показали, що UM171 діє через білок KBTBD4. Активація цього шляху призводить до руйнування важливої групи клітинних білків, відомих як CoREST. Саме цей ефект привернув увагу науковців, адже мутації в гені KBTBD4 у деяких дитячих пухлинах мозку порушують ту саму структуру.
За словами Аґатхісварана Субраманіяма (Agatheeswaran Subramaniam) з Лундського університету, одна й та сама клітинна система страждає як від дії молекули UM171, так і від мутацій KBTBD4: у підсумку комплекс CoREST руйнується.
Медулобластома та «застряглі» клітини розвитку мозку
Частина пухлин, пов’язаних з мутаціями KBTBD4, — це медулобластоми, найпоширеніші злоякісні пухлини мозку у дітей. У Швеції щороку медулобластому діагностують приблизно в 15–20 дітей.
Медулобластома належить до групи ембріональних пухлин мозку. Вважається, що такі пухлини розвиваються, коли незрілі клітини у зростаючому мозку не проходять нормальне дозрівання, а продовжують безконтрольно ділитися. Пухлини з мутаціями KBTBD4 виникають дуже рано під час розвитку мозку, тому їх особливо складно відтворити в лабораторних моделях.
Попри те, що і UM171, і мутації KBTBD4 руйнують CoREST, між ними є ключова відмінність. Дія молекули тимчасова, тоді як мутації призводять до тривалого дефіциту CoREST і можуть «фіксувати» клітини в стані, подібному до стовбурових.
На думку докторанта Рохіта Сівапрасада (Rohit Sivaprasad), така довготривала нестача CoREST означає, що клітини залишаються «заблокованими» в стовбуроподібному стані. Це може сприяти розвитку ембріональних пухлин, зокрема медулобластом.
Відомі ліки проти наслідків мутацій
Схожість дії UM171 і мутацій KBTBD4 дала дослідникам інструмент, щоб шукати препарати, здатні компенсувати ефекти цих мутацій. У масштабному скринінгу ліків вони виявили групу сполук, які змогли протидіяти порушенням, — це HDAC-інгібітори.
HDAC-інгібітори впливають на активність генів усередині клітин, змінюючи роботу ферментів, що регулюють «упаковку» ДНК. Деякі препарати цього класу вже затверджені для інших показань, тому підхід науковці описують як репозиціонування ліків — перевірку вже відомих засобів для лікування нових захворювань.
Зараз ці результати поки що попередні. Експерименти проводилися в лабораторії на кровотворних стовбурових клітинах, а не безпосередньо на клітинах медулобластоми. Тому досі невідомо, чи зможуть ті самі препарати ефективно діяти проти самих пухлин мозку.
Команда наголошує, що наступний крок — протестувати відібрані HDAC-інгібітори вже на моделях медулобластоми, щоб з’ясувати, чи справді виявлений механізм створює «терапевтичну вразливість», яку можна використати в майбутніх методах лікування.
Автори підкреслюють, що інколи в фундаментальних дослідженнях виявляють базовий механізм, який допомагає одночасно відповісти на кілька клінічних запитань. У цьому випадку робота зі стовбуровими клітинами крові відкрила новий напрям для пошуку терапії проти дитячих пухлин мозку, але підтвердження ефективності підходу ще попереду.
Молекула для стовбурових клітин виявила слабке місце дитячих пухлин мозку з’явилася спочатку на Цікавості.
