1767
Коли ДНК ушкоджується, клітина запускає складні механізми її відновлення. Блокування цих процесів може бути корисним у лікуванні пухлин з вразливістю в системі відповіді на ушкодження ДНК. Команда з Дитячого дослідницького госпіталю Святого Юди вперше детально описала один із таких механізмів, пов’язаний із ферментом PARP1, що може вплинути на підходи до терапії раку. Про результати повідомляє Newswise Science News.
Фермент полі(АДФ-рибоза)полімераза 1 (PARP1) вважається одним із «перших рятувальників» при ушкодженні ДНК. Він виконує дві добре відомі ключові функції: розпізнає ушкодження ДНК та запускає сигнал через полі(АДФ-рибозил)ювання білків, що ініціює ремонт усередині клітини. Однак було незрозуміло, як PARP1 долає бар’єр нуклеосоми, щоб узагалі розпочати цей процес.
Третя роль PARP1 у ремонті ДНК
Використовуючи поєднання біохімічних та клітинних експериментів, дослідники з відділу хімічної біології та терапії госпіталю Святого Юди вперше розібрали пряму функцію PARP1 у ремоделюванні хроматину.
За словами відповідального автора Хая Дао (Hai Dao), PhD, їхня робота виявила третю, раніше неописану роль PARP1 у ремонті ДНК. Вчені спостерігали, що фермент розбирає нуклеосому, роблячи хроматин доступнішим, щоб інші, «низхідні» механізми відновлення могли дістатися до ушкодженої ділянки. До того ж PARP1 робить це в незвичний спосіб.
Нуклеосома — це повторювана структурна одиниця хроматину, яка допомагає ущільнити ДНК, щоб вона вмістилася в ядрі клітини. Вона складається з ДНК, намотаної на симетричне ядро з восьми білків-гистонів.
Як PARP1 частково розбирає нуклеосому
У своїх дослідах команда з’ясувала, що PARP1 асиметрично «виганяє» два гістони, розташовані поруч із місцем ушкодження ДНК. У результаті замість стандартної структури з вісьмома гістонами формується гексасома — нуклеосомоподібний комплекс із шістьма гістоновими білками.
Такий механізм частково відкриває нуклеосому. Модифікована гексасома перетворюється на своєрідний двофункціональний вузол, який залучає інші білки до ушкодженої ділянки ДНК і тим самим сприяє її ремонту.
Ще одним несподіваним результатом стало спостереження, що частина гістону H2A, так званий С-кінцевий «хвіст», молекулярно контролює розбирання нуклеосоми, яке опосередковує PARP1. Ця ділянка H2A може містити мутації, пов’язані з раком.
Дослідники показали, що видалення хвоста H2A підвищує чутливість клітин до терапій, які ушкоджують ДНК. Це вказує на те, що саме ремоделювання нуклеосоми може робити внесок у формування захворювання.
Що це означає для PARP-інгібіторів
Розкривши механізм ремонту ДНК за участю PARP1, команда надала базові знання, які можуть допомогти створювати більш прицільні методи лікування.
Нині наявні PARP-інгібітори блокують каталізаторну активність PARP досить широко, фактично вимикаючи всі функції ферменту, що може спричиняти токсичні ефекти. Виявлення нової, раніше неописаної функції PARP1 відкриває можливість у майбутньому розробляти препарати, які вибірково пригнічують окремі види його активності, наприклад ремоделювальну.
За словами Дао, такий підхід може стати новим способом націлювати клітини, які особливо залежать від цієї специфічної функції PARP1, і потенційно зробити протиракову терапію точнішою та безпечнішою.
Вчені розкрили новий спосіб, яким PARP1 запускає ремонт ДНК з’явилася спочатку на Цікавості.
