2580
Одна з головних проблем лікування поширеного раку простати полягає в тому, що пухлина з часом може перестати реагувати на терапію. Дослідники Мічиганського університету описали механізм, за допомогою якого окремі пухлинні клітини буквально змінюють свою біологічну «ідентичність», щоб обійти стандартне гормональне лікування. У доклінічних експериментах ученим вдалося частково розвернути цей процес назад і суттєво уповільнити ріст пухлини комбінацією двох класів препаратів.
Більшість пухлин простати на початку зберігають риси залозистих клітин і залежать від чоловічих статевих гормонів — андрогенів. Саме тому одним із ключових напрямів лікування метастатичного раку є блокування андрогенного рецептора. Така терапія часто добре працює на ранньому етапі, але з часом майже у всіх пацієнтів із поширеним захворюванням виникає стійкість.
Одним зі способів уникнути дії лікування стає трансдиференціація — процес, під час якого ракові клітини втрачають типові ознаки клітин простати й активують інші програми розвитку. Фактично пухлина змінює набір працюючих генів і набуває рис іншого клітинного типу. Такі зміни роблять її менш залежною від андрогенних сигналів і, відповідно, менш чутливою до терапії, спрямованої на ці сигнали.
Раніше вчені вже пов’язували втрату генів TP53 і RB1 з таким переходом, однак було незрозуміло, чому їхня відсутність запускає настільки масштабну перебудову. У новій роботі команда простежила, які клітинні шляхи змінюються після втрати цих генів. Виявилося, що трансформація має дві сторони: клітини одночасно вимикають гени, характерні для залозистої тканини, і вмикають програми, що надають їм більш стовбуроподібних властивостей.
Для першої частини механізму дослідники використали препарати класу BET-бромодоменних інгібіторів. Попередні експерименти показували, що вони можуть заважати раковим клітинам активувати альтернативні програми ідентичності. Однак одного такого впливу виявилося недостатньо: ріст клітин сповільнювався, але вони не гинули й пухлина могла продовжувати розвиватися.
Тоді вчені додали другий клас засобів — інгібітори ДНК-метилтрансферази, або DNMT. Ці препарати здатні реактивувати гени, які були вимкнені. У випадку раку простати дослідників цікавило, чи можна з їхньою допомогою повернути активність генам залозистих клітин, втрачену під час зміни ідентичності. Частина таких препаратів уже схвалена для лікування інших захворювань, зокрема деяких видів раку крові.
Комбінація двох підходів виявилася значно ефективнішою за кожен окремо. У клітинних моделях вона сильніше пригнічувала ріст пухлинних клітин, а в експериментах на мишах суттєво сповільнювала збільшення пухлин. Дослідники також побачили, що значна частина змін експресії генів, пов’язаних із трансдиференціацією, почала повертатися у зворотному напрямку. Ефект спостерігали навіть при дозах, нижчих за стандартні для відповідних препаратів у інших сферах застосування.
Тепер ученим потрібно визначити, які саме пацієнти потенційно могли б отримати користь від такої комбінації. Команда шукає біомаркери, які покажуть схильність пухлини до зміни клітинної ідентичності, а також вивчає можливість втручатися ще до того, як цей процес завершиться. Поки що результати отримані в доклінічних моделях, і наступним кроком мають стати дослідження, які покажуть, чи буде стратегія безпечною та ефективною для людей.
https://www.sciencedaily.com/releases/2026/09/260904000324.htm
