894
Дослідники Північно-Західного університету та Каліфорнійського університету в Санта-Барбарі виявили в білку тау одну домінантну ділянку, яка допомагає запускати й підтримувати ріст патологічних фібрил. Коли цю «гарячу точку» хімічно заблокували, фібрили перестали подовжуватися. Робота може дати нову конкретну мішень для пошуку сполук проти тауопатій, зокрема хвороби Альцгеймера та лобово-скроневої деменції.
У нормальному стані тау допомагає підтримувати внутрішню структуру нейронів. Проблеми починаються, коли білок неправильно згортається й починає збиратися у довгі волокнисті структури. Такі фібрили накопичуються всередині нервових клітин у вигляді нейрофібрилярних клубків і порушують нормальну роботу нейронів.
Тау копіює неправильну форму за принципом шаблону
Окрема молекула тау в мономерному стані не має стабільної тривимірної структури. Проте в готовій фібрилі молекули укладаються одна за одною у впорядковану конфігурацію.
Коли нова молекула підходить до кінця вже сформованої фібрили, критична ділянка на її поверхні взаємодіє з аналогічною ділянкою шаблону. Після цього білок набуває тієї самої патологічної форми й приєднується до структури.
Після загибелі нейрона неправильно згорнутий тау може виходити у навколишнє середовище й залучати до процесу інші молекули, що допомагає патології поширюватися між клітинами.
Ключову роль відіграла вода
Дослідники встановили, що навколо гідрофобних ділянок тау молекули води утворюють динамічні структури, схожі на своєрідні захисні «ковпачки». Коли дві критичні ділянки зближуються, ця вода вивільняється.
Вивільнення води енергетично вигідне й полегшує з’єднання білків. Саме тому молекули тау можуть щоразу вирівнюватися в дуже схожій конфігурації та продовжувати фібрилу.
Блокування однієї ділянки зупинило ріст
Під час експерименту команда закрила знайдену «гарячу точку» хімічною міткою. Після цього фібрили перестали рости.
Для контролю науковці аналогічно блокували дві інші ділянки, розташовані далі від критичної точки. Це не зупиняло агрегацію, що підсилило висновок: саме знайдена область відіграє домінантну роль у приєднанні нових молекул.
Що це може дати медицині
Старша авторка роботи Сонгі Хан пояснює, що конкретна ділянка взаємодії може стати точнішою мішенню для фармацевтів і біохіміків. Замість спроб загалом «розчинити» тау можна шукати молекули, які закривають саме критичний контакт і не дають фібрилі подовжуватися.
Розуміння механізму також може допомогти створювати в лабораторії синтетичні фібрили, які краще відтворюють різні типи тауопатій. Це корисно для розробки діагностичних тестів і майбутніх терапевтичних підходів.
Стаття «A water-pinning hot spot drives templated tau aggregation» має вийти 16 жовтня в Proceedings of the National Academy of Sciences.
https://ua.news/ua/health/u-bilku-tau-viiavili-dilianku-shcho-spriiaie-rostu-fibril-news-medical
