1595
Коли мозок розвивається, щойно утворені нейрони мусять пробиратися крізь щільно упаковану тканину до своїх кінцевих місць у корі великих півкуль, де стають частиною комунікаційної мережі мозку. Ця подорож змушує клітини протискатися крізь вузькі проміжки між волокнами й сусідніми клітинами. Нове дослідження, опубліковане в Nature, виявило несподіваний наслідок цього процесу: нейрони-мандрівники регулярно зазнають значного пошкодження ДНК.
Ідеться про дволанцюгові розриви — важку форму пошкодження, за якої обидва ланцюги подвійної спіралі ДНК розрізані. Хоча такі розриви зазвичай пов’язують із мутаціями, дисфункцією клітин і навіть їх загибеллю, дослідники з Інституту iCeMS Кіотського університету та колеги виявили, що вони є нормальною частиною розвитку кори мозку. У здоровому мозку пошкодження швидко відновлюється, перш ніж може завдати тривалої шкоди.
«Схоже, мозок, що розвивається, еволюціонував так, щоб терпіти й ефективно лагодити пошкодження нейронів, — пояснює керівниця дослідження, професорка Мінеко Кенгаку. — Але розуміння меж цієї терпимості й того, що стається при неповному відновленні, наближає нас до розуміння цілої низки неврологічних станів». Щоб дослідити механізм, науковці відтворили фізичні виклики, з якими стикаються нейрони, провівши їх крізь крихітні мікроканали, що імітують тісні простори мозкової тканини.
За допомогою флуоресцентних маркерів команда спостерігала появу дволанцюгових розривів, коли нейрони рухалися крізь канали. Щойно клітини виходили з іншого боку, пошкодження поступово зникало: більшість розривів відновлювалася протягом 24 годин, і нейрони продовжували нормально функціонувати. Джерелом пошкодження виявився фермент топоізомераза IIβ, який зазвичай допомагає клітинам знімати напругу в ДНК, тимчасово розрізаючи ланцюги.
Процес можна порівняти з розрізанням заплутаного кабелю, щоб прибрати перекрути, а потім його з’єднанням. Однак коли нейрони зазнають механічного стресу, протискаючись крізь тісні простори, фермент може «застрягти» посередині, лишаючи ділянки ДНК розірваними. Тоді клітина покладається на механізм відновлення, званий негомологічним з’єднанням кінців, щоб знову з’єднати пошкоджені кінці.
Цікаво, що пошкодження ДНК нейронів відрізняється від того, що спостерігали в ракових клітинах, які рухалися тими самими каналами. У ракових клітинах розриви виникають випадковіше й можуть порушувати нормальну активність чи спричиняти загибель. У нейронах же розриви зосереджувалися переважно в ділянках геному, не задіяних у критичних функціях генів, — тож клітини зберігали нормальну роботу попри тимчасове пошкодження.
Щоб дослідити наслідки невдалого відновлення, науковці вивели мишей, чиї нові нейрони мозочка не мали лігази 4 — ферменту, потрібного для лагодження розривів. Миші розвивалися нормально, але з дорослішанням у них з’являлися легкі, поступово прогресуючі проблеми з рівновагою, схожі на симптоми певних людських розладів, пов’язаних із нестабільністю геному. «Це змінює те, як ми думаємо про геном нейрона, — підсумовує Кенгаку. — Усі нейрони походять з однакової ДНК, але пошкодження й відновлення можуть вносити невеликі генетичні відмінності між окремими нейронами через маленьку механічну подорож. Частина цієї історії може бути записана в самому геномі».
